Comment un gène peut-il coder pour plusieurs protéines? Nouveaux éléments publiés dans Nature

Plus de 100 000 gènes dans le blé, environ 30 000 chez l’homme... Depuis les premières estimations issues du séquençage du génome humain, les scientifiques s’intéressent particulièrement à l’épissage, un processus qui permet d’expliquer pourquoi des organismes complexes tels que les humains contiennent un nombre limité de gènes. Le Dr. Cameron Mackereth de l’IECB, en collaboration avec des scientifiques allemands et espagnols, a découvert comment la protéine humaine U2AF rend possible ce processus.

De l’ADN aux protéines qui assurent la plupart des fonctions cellulaires, l’information contenue dans le génome subit une série de transformations. La transcription de l’ADN donne tout d’abord lieu à un pré-ARN, composé de segments qui codent pour des protéines (exons) et de segments non-codants (introns). L’épissage est ensuite le processus via lequel certains segments sont excisés afin de former des ARNs messagers, qui servent de modèles pour la synthèse de protéines dans le corps. En fonction des segments exclus, l’épissage peut donner lieu, pour une même séquence de pré-ARN, à plusieurs ARN messagers qui produiront des protéines différentes. Ainsi, on estime que 70% de nos gènes codent pour au moins 4 protéines différentes.

L’épissage nécessite la coopération de différentes protéines. Le mode d’action d’un facteur d’épissage central, la protéine U2AF, vient d’être mise à jour par le Dr. Cameron Mackereth de l’Institut Européen de Chimie et Biologie, en collaboration avec des scientifiques du Centre Helmholtz et l'Université Technique de Munich (TUM), de l'European Molecular Biology Laboratory (EMBL) à Heidelberg et le Centre de Régulation Génomique (CRG) à Barcelone. Leurs recherches ont permis de montrer que la protéine U2AF oscille entre une conformation fermée et une conformation ouverte. Inactive lorsqu’elle est fermée, U2AF sélectionne et élimine certains fragments de pré-ARN dans sa forme ouverte. L’oscillation entre la forme fermée et la forme ouverte d’U2AF détermine donc la formation des ARN messagers, et par voie de conséquence la synthèse des protéines. Un dérèglement de ce mécanisme est susceptible d’entraîner le développement de pathologies comme le cancer. Les chercheurs pensent également que des mécanismes similaires, fondés sur une alternance entre formes actives et inactives, jouent un rôle important dans la régulation de nombreuses autres voies de signalisation cellulaire.

Le processus d’élimination des introns est plus complexe que les scientifiques ne le supposaient. Il est fondé sur une sélection conformationnelle. Dans sa forme fermée, la protéine U2AF est inactive. Elle n’interagit pas avec le pré-ARN messager. Dans sa forme ouverte, elle se lie aux introns et les élimine. L’oscillation entre ces deux formes détermine ainsi la formation des ARNs messagers.

Cameron D. Mackereth, Tobias Madl, Sophie Bonnal, Bernd Simon, Katia Zanier, Alexander Gasch, Vladimir Rybin, Juan Valcárcel & Michael Sattler (2011) Multi-domain conformational selection underlies pre-mRNA splicing regulation by U2AF, Nature, doi:10.1038/nature10171