Les foldaptamères, de nouvelles molécules «made in IECB»

Une collaboration interdisciplinaire au sein de l’IECB a donné naissance à un assemblage moléculaire inédit : les foldaptamères. Dans l’édition internationale de Angewandte Chemie, les équipes d’Ivan Huc (chimie biomimétique) et de Jean-Jacques Toulmé (biologie moléculaire) ont en effet montré qu’il était possible de former un couple foldamère-aptamère.

D’un côté, l’équipe d’Ivan Huc (CBMN UMR5248), reconnue au plan international pour son expertise dans la chimie des foldamères - des composés synthétiques modulables à façon, qui imitent la forme des molécules naturelles. De l’autre, le groupe de Jean-Jacques Toulmé (U869), qui a assemblé en 2005 la première plateforme française pour l'identification d’aptamères – de petites chaînes d’oligonucléotides sélectionnées pour leur très haute affinité avec une cible donnée. En 2007, les deux équipes mettent sur pied un projet de recherche commun et obtiennent un financement de l’Agence Nationale de la Recherche.

Des applications thérapeutiques dans le viseur des chercheurs

 « Notre idée de départ est simple : en alliant les qualités de chaque composé – la diversité chimique pour les foldamères et la spécificité biologique pour les aptamères – il doit être possible de viser des cibles d’intérêt thérapeutique qui ne sont pas approchables par l’un ou l’autre de ces composés pris séparément» explique Jean-Jacques Toulmé. Les foldaptamères pourraient ainsi venir perturber certaines interactions entre protéines et membranes. Dans l’hépatite C, une protéine virale fixée sur la membrane cellulaire sert de plateforme d’arrimage pour d’autres composants du virus. Une combinaison telle que celle envisagée par Ivan Huc et Jean-Jacques Toulmé serait susceptible de reconnaître de manière très spécifique la protéine grâce à l’aptamère, et d’empêcher son interaction avec la membrane grâce au foldamère, limitant ainsi le développement du virus.

"Nous voulions que le mariage soit élégant"

Pour l’heure, les chercheurs ont montré dans Angewandte Chemie International Edition qu’il était possible de créer une structure mixte foldamère-aptamère. Un pari qui n’était pas gagné d’avance. « Ivan Huc a proposé un foldamère constitué de 8 unités, chacune d’elles portant une charge positive. Nos aptamères sont des colliers de perles chargées négativement. Ce système d’aimant est pratique, mais il ne garantit pas des interactions spécifiques. Nous voulions que le mariage soit élégant » souligne Jean-Jacques Toulmé.

Via une approche combinatoire, les chercheurs sont parvenus à identifier parmi 100 000 milliards de candidats, l’aptamère qui reconnaît spécifiquement le foldamère produit par Ivan Huc. « Les aptamères sont tellement spécifiques qu’ils sont capables de distinguer si les hélices des foldamères tournent à gauche ou à droite! Nous avons trouvé par ailleurs que les aptamères sélectionnés sont composés de structures quadruplexes, la spécialité d’un autre chef de projet de l’IECB : Jean-Louis Mergny. Nous avons donc toutes les clés en main pour faire avancer nos recherches » conclut Ivan Huc.

Delaurière, L., Dong, Z., Laxmi-Reddy, K., Godde, F., Toulmé, J.-J. and Huc, I. (2011), Deciphering Aromatic Oligoamide Foldamer–DNA Interactions. Angewandte Chemie International Edition. doi: 10.1002/anie.201106208